"Branchenüblicher Vorgang"
Im Frühjahr sind allein in Deutschland tausende Menschen an EHEC und HUS lebensgefährlich erkrankt. Um das für diese Krankheiten nicht zugelassenes Arzneimittel in Deutschland einzuführen, hat das US-amerikanische Unternehmen Alexion Pharmaceuticals Inc deutsche und internationale Ärzte bezahlt. Seit 2004 erscheinen in wissenschaftlichen Zeitschriften zahlreiche Artikel, deren Autoren Geld von Alexion kassiert haben.
Die bisher größte EHEC-Epidemie hat Deutschland in diesem Frühsommer in Schrecken versetzt. Bis Mitte August erkrankten 3.602 Menschen schwer: 855 an dem hämolytisch-urämischen Syndrom (HUS) und 2.987 an der enterohämorrhagischen Escherichia coli (EHEC). 35 HUS- Patienten (4,1%) und 18 mit EHEC sind gestorben (0,6%).
Laut Robert-Koch-Institut erreichten die Erkrankungen am 22. Mai ihren Höhepunkt. (1) Am 25. Mai veröffentlichte die Internet-Ausgabe des renommierten „New England Journal of Medicine“ (NEJM) einen Erfolgsbericht (2). Wie DER SPIEGEL mitteilte, war der Heidelberger Nierenspezialist Prof. Dr. med. Franz Schäfer von der Wirkung des EHEC- und HUS-Antikörpers Eculizumab (Markenname Soliris) „so angetan“ (3), dass er der NEJM-Redaktion einen Leserbrief schickte. Dieser Artikel hat als Katalysator gewirkt, um den „Hoffnungsträger“ Soliris - wie ihn die Mainstreammedien kurzerhand hochpuschten - einer breiten Öffentlichkeit bekannt zu machen.
Unter dem Titel „Complement Blockade in Severe Shiga-Toxin–Associated HUS” schildert Prof. Schäfer - zusammen mit zehn anderen Ärzten aus Heidelberg, Paris und Montreal - die rasche Besserung von drei Kleinkindern nach der Behandlung mit Eculizumab. Das NEJM veröffentlichte exakt den gleichen Artikel am 30. Mai, 5. Juni und 30. Juni. Einziger Unterschied: In den Folgenden erscheint im Titel der Name des Antikörpers „Eculizumab“ statt wie in dem ersten Artikel „Complement Blockade“. Eculizumab (Markenname Soliris), wird vom US-amerikanischen Unternehmen Alexion Pharmaceuticals Inc. hergestellt.
Von 2004 bis heute veröffentlichte die Fachzeitschrift 15 Artikel zu diesem Thema. Lediglich am 7.09.2006 und am 14.05.2009 erklären die Autoren keine Interessenkonflikte mit Alexion zu haben. Die Mehrzahl der Verfasser rekrutiert sich aus heutigen oder früheren Firmenangestellten. Für ihre (inoffizielle) Auftragsarbeit beziehen sie Eigentumsrechte oder andere Vorteile vom Alexion Pharmaceuticals Inc. Zahlreiche Autoren sind auch Mitglieder verschiedener Gremien dieser Firma.
„Einmalig kleines Honorar“
In dem Formblatt „Disclosure Forms“ verpflichtet das NEJM seine Autoren, ihre finanziellen Beziehungen zu Pharmafirmen offenzulegen um potenzielle Interessenkonflikte aufzuzeigen (4). Prof. Dr. Schäfer und drei weiter Ärzte bekennen, Geld von Alexion erhalten zu haben.
Dr. Schäfer, Leiter des Nierenzentrums für Kinder und Jugendliche am Uni-Klinikum Heidelberg (5) und seine Kollegin Dr. Véronique Frémeaux-Bacchi, Forschungsleiterin beim EU-Krankenhaus Georges Pompidou (Paris) (6), geben an, Geld von der Firma kassiert zu haben. Beide waren Mitglieder eines Beratergremiums des Unternehmens. Die französische Ärztin erhielt zusätzlich Honorare für Vorträge, Unterkunft- und Reisekosten, sowie Geld für „andere Ausgaben“. Alexion bezahlte auch die Ärzte Patrick Niaudet, Leiter der Nephrologie am Hôpital Necker (Paris) und Anne-Laure Lapeyraque vom Sainte-Justine Hôpital (Montreal).
Auf unsere Frage, ob sie ein Interessenkonflikt zwischen ihrer wissenschaftlichen Arbeit über die Wirkung von Eculizumab und den finanziellen Zuwendungen von Alexion sieht, antwortet Dr. Véronique Frémeaux-Bacchi: „Es gibt keinen Interessenkonflikt zwischen meiner wissenschaftlichen Arbeit und der Evaluierung der von Alexion kommerzialisierten Behandlung“. Sie betont, dem Aufsichtsrat von Alexion nicht anzugehören, sondern lediglich einem Board französischer Experten. In der Offenlegung der Zeitschrift gibt sie allerdings dessen Namen als „Alexion Pharmaceuticals France“ an.
In seiner Antwort spielt Dr. Schäfer seine Verbindungen zur Alexion herunter. Für eine Beratung auf einer Tagung der Firma erhielt er „einmalig ein kleines Honorar“. Außerdem seien „Beratungen von Pharmaunternehmen durch Experten zu Forschungsergebnissen ein branchenüblicher Vorgang“. Er versichert, dass diese Beratung, die übrigens schon vor der Einladung zu der Expertenrunde stattfand, keinen Einfluss auf seinen Bericht hatte. „Weitere Beziehungen zu Alexion unterhielt, bzw. unterhalte ich nicht.“
In der Offenlegung der Interessenkonflikte auf der 31. Jahrestagung der US-amerikanischen Dialyse Gesellschaft, (19-22. 02. 2011, Phoenix) gibt Dr. Schäfer dagegen an, mit dem Pharmaunternehmen Alexion in „Beziehung zu stehen“ (6). Für Vorträge zur Anwendung des Antikörpers Eculizumab im Rahmen medizinischer Fortbildung (Continuing Medical Education/CME) legt er offen „erhebliche Honorare“ bekommen zu haben. Am 21. Februar referierte er in Phoenix über „die nicht zugelassene Anwendung von Soliris für die Indikation des Hämolytisch Uremic Syndrome (HUS)“ (7).
„Auch wenn sie glauben, sich dagegen wehren zu können, lassen sich Ärzte oft beeinflussen“, sagt Dr. med. Bruno Toussaint, Redakteur der unabhängig finanzierten Fachzeitschrift „Prescrire“ („Verschreiben“) aus Paris (8). Das ist statistisch belegt: Je intensiver die Beziehungen der Wissenschaftler mit pharmazeutischen Firmen sind, desto mehr bevorzugen sie deren Medikament(e), auch wenn dies nicht die beste Lösung für die Patienten ist.
„Firmen können sich mit wenig Geld die Expertise staatlich bezahlter WissenschaftlerInnen an Universitäten aneignen und kommerziell verwerten“, kommentiert der Soziologe Jörg Schaaber, Chefredakteur des unabhängigen Pharma-Briefes und Mitarbeiter der Pharma-Kampagne.
Arzneimittel Soliris kommt durch die Hintertür
Im September 2007 hat die Europäische Arzneimittelbehörde (EMA) Soliris, ein Medikament für seltene Krankheiten, durch ein beschleunigtes Verfahren in allen EU-Ländern zugelassen. Diese Zulassung gilt jedoch ausschließlich für die paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie (PNH), (9) - eine seltene erworbene Erkrankung blutbildender Stammzellen.
Erst seit Juli findet wegen der im Mai (nur) in Deutschland in diesem Umfang aufgetretenen Epidemie, ausschließlich hier eine vom Hersteller Alexion bezahlte Open-Label-Studie statt. (10). Die Pharmafirma will die Effizienz und die Sicherheit des Wirkstoffes Eculizumab auf Patienten mit STEC und HUS Erkrankungen untersuchen. In einer Open Label - Studie sind jedoch sowohl Studienteilnehmer als auch Studienorganisator über den Wirkstoff und seine Dosierung informiert.
„Nach der ersten Markteinführung greifen viele Pharmafirmen zu einem Trick“, erläutert Bruno Toussaint die PR-Strategie von Alexion. „Obwohl ihr Medikament nur für eine bestimmte Krankheit zugelassen ist, versuchen Pharmaunternehmen - bevor sie überhaupt eine neue Markzulassung erhalten haben - es auch bei anderen Erkrankungen einzusetzen.“
Soliris, das einzige kommenzialisierte Arzneimittel des 1992 gegründeten Pharmaherstellers Alexion, ist das teuerste Medikament der Welt. In Deutschland, wo im Unterschied zu den meisten anderen Ländern die Pharma-Industrie ihre Preise selbst festlegt, kostet es 5 827 Euro. Zusammen mit Proctor & Gamble entwickelte Alexion zwar ab 2003 Pexelizumab, einen entzündungshemmenden Antikörper für Herzkrankheiten. 2007 wurde es jedoch aufgegeben wegen enttäuschender klinischer Ergebnisse.
Alexion warb damit, ihr Arzneimittel deutschen Kliniken in einem sogenannten „Zugangsprogramm“ kostenfrei zur Verfügung zu stellen. „Natürlich auch, um eventuell positive Ergebnisse mit dem Antikörper bei einer Ausweitung der Indikation zu verwenden“, erläutert der Arzneimittel-Brief (Juni, Nr. 45) die Alexion-Strategie.
Im April 2011 hat Alexion eine Zulassung für die Anwendung von Soliris bei Patienten mit atypischem hämolytisch-urämischen Syndrom (aHUS) bei der US-amerikanischen Lebens- und Arzneimittelbehörde FDA und bei der EMA beantragt. aHUS ist eine extrem seltene lebensbedrohliche Erbkrankheit, die durch einen Gendefekt verursacht wird. Im Gegensatz dazu wird das HUS-Syndrom meist durch eine Infektion mit EHEC-Bakterien verursacht. Obwohl die Zulassung eines neuen Arzneimittels bei der FDA in der Regel zehn Monate dauert, genehmigte die US-Behörde die Anwendung von Soliris bei aHUS bereits am 23. September in einem beschleunigten Verfahren. (11).
Wie Alexion mitteilt: „Basierend auf der positiven Empfehlung des europäischen Medikamentenausschusses, ist eine Entscheidung der EU-Kommission in etwa zwei Monaten zu erwarten, danach wird das Unternehmen, Land für Land, mit der Kostenerstattung beginnen.“ (12). Wieso „Kostenerstattung“?
Hatte doch Alexion bei Ausbruch der Epidemie werbewirksam angekündigt, für die Behandlung des hämolytisch-urämischen Syndroms sein - zu dem damaligen Zeitpunkt für die AHUS-Erkrankungen nicht zugelassenes - Arzneimittel Soliris, deutschen Kliniken kostenlos zur Verfügung zu stellen
Hersteller bezahlt Studie
Weil es bis heute keine klinisch gesicherten Ergebnisse der Wirkung von Eculizumab bei EHEC und HUS-Infektionen gab, beurteilten einige Fachzeitschriften den Wirkstoff eher zurückhaltend: „Ob die Besserung der Symptome den Spontanverlauf wiederspiegelt oder auf die Wirksamkeit von Eculizumab (Soliris) zurückzuführen ist, bzw. anderer Therapiemaßnahmen (…...), bleibt jedoch unklar“, stellte der Arneimittelbrief im Juni nüchtern fest. Im gleichen Monat starteten einige Kliniken, darunter Hamburg-Eppendorf, Asklepios-Barmbek, Hannover und Essen eine von Alexion bezahlte Studie. Ziel ist, die Effizienz und Sicherheit von Eculizumab zu testen.
Welche Wirkung hat es auf das Ergebnis einer Studie, wenn diese vom Hersteller bezahlt wird? „Auffällig ist, dass in den vom Hersteller finanzierten Studien die positiven Effekte der untersuchten Substanz meist deutlicher zu Tage treten als in Studien mit anderer Finanzierung“, beantwortet Thomas Lindner, Facharzt für Innere Medizin und Nephrologie, Vorstandmitglied der unabhängigen Ärzteorganisation MEZIS e.V. unsere Frage. (13). „Das liegt auch daran, dass Arbeiten mit Industrieunterstützung und weniger Effekten bei der Prüfsubstanz, eher seltener zur Veröffentlichung kommen als die Studien mit "knalligem" Ergebnis (publication bias).“
Neben diesen "normalen" Einflussmöglichkeiten gibt es auch die "unsauberen" Publikationen, die nur mit der Zustimmung des Sponsors zustande kommen: „Wie zum Beispiel im renommierten „New England Journal of Medicine“, wo die Interessenkonflikte oft nur noch in der Online-Ausgabe zu lesen sind, weil in der Papierform der Platz nicht mehr reicht“, sagte uns der Nephrologe Thomas Lindner.
Auf der ersten Pressekonferenz über die Open-Label-Studie mit Eculizumab präsentierten der Nierenspezialist Prof. Rolf Stahl und der Neurologe Prof. Christian Gerloff, Universtitätsklinikum Hamburg am 14. November positive Zwischenergebnisse der Open-Label-Studie: „Der Einsatz des Antikörpers Eculizumab hat die Schäden an Nieren, Gehirn und Blutbild der Patienten schnell und deutlich verbessert.” Die Abschlussergebnisse werden Mitte 2012 vorliegen. (14)
Interessenkonflikte europäischer Behörden mit der Pharmaindustrie
Wie hoch waren Alexions Zulassungsgebühren an die EMA? Hat die Firma überhaupt welche gezahlt? Auch auf wiederholte Nachfrage wollte uns die EU-Behörde die Antworten darauf nicht verraten. Angesichts ihrer finanziellen Verstrickungen mit der Pharmaindustrie wäre sie jedoch gut beraten, mehr Transparenz über ihre Einnahmen zu schaffen. Wie der unabhängige Pharma-Brief schreibt, (15) haben 2009 die Zahlungen der pharmazeutischen Industrie 81,3% des Gesamthaushaltes der EMA ausgemacht. Je mehr Arzneimittel die EMA zulässt, desto größer ihr Budget.
Am 10. Mai offenbart der Bericht des EU-Haushaltskontrollausschusses „erschreckende Unregelmäßigkeiten“ bei der Arzneimittelbehörde. Laut Pharma-Brief bezeichneten die ParlamentarierInnen „den laxen Umgang der EMA mit Interessenkonflikten als besonders problematisch.“ Aus diesem Grund hat das Europäische Parlament den Jahreshaushalt der EMA für 2009 nicht entlastet.
Verstrickungen europäischer Patienten- und Verbraucherorganisationen mit der Pharmaindustrie zeigen sich auch an der Finanzierungsart von EURORDIS, London. (16) Laut eigener Angabe ist sie eine nicht-staatliche Allianz von 470 Patientenorganisationen mit seltenen Krankheiten aus mehr als 45 Ländern.
EURORDIS gibt an, dass lediglich 15% ihres Gesamtbudgets von der Pharmaindustrie finanziert wird. (Alexion ist seit dem 28. Februar 2011 Mitglied bei EURORDIS.) Zu einem anderen Ergebnis kommt dagegen die unabhängige Organisation „Health Action International“ (HAI) Europe. In einer detaillierten Recherche im Januar/Februar 2010 durchgeführt (17), fand sie heraus, dass 15 von 23 Patienten- und Verbraucherorganisationen, die bei der Arzneimittelbehörde (EMA) Mitsprache haben, von der Pharmaindustrie gesponsert werden. Darunter auch EURORDIS.
25 % des Haushaltes von EURORDIS bestand 2008 aus Geldern der Industrie. Wie viel Prozent davon wird für die Gehälter der Angestellten verwendet? „Die Beträge müssten noch ausgerechnet werden“, antwortet die Pressestelle. Deshalb will der zuständige Pressemitarbeiter zuerst „Sinn und Zweck dieser Frage verstehen. Einmal herausgegeben sollen diese Informationen auch in Zukunft verfolgt werden können“ (sic!) Auch diese EU-Behörde legt keinen großen Wert auf Transparenz über die internen finanziellen Angelegenheiten.
Jörg Schaaber: „Den Interventionen von BUKO, HAI und anderen Organisationen ist es zu verdanken, dass Patientenorganisationen überhaupt Angaben über die Industrieförderung machen müssen“.
Lobby für Alexion
In den Vereinigten Staaten hat Alexion (Griechisch „αποκρούω“: „abwehren“), Millionen Dollar ausgegeben um Politiker, Institutionen, Patientenorganisationen und Lobby-Agenturen für seine Interessen zu kaufen. In mehreren Lobbyregistern sind deren Namen verzeichnet und die gezahlten Beträge aufgeführt. (18) Davon fehlt in den Jahresfinanzberichten an die US-Securities and Exchange Commission (SEC) freilich jede Spur. (19)
Ende Oktober stuften New Yorker Börsenanalysten Alexions Aktie mit "hold" ein. Das Kursziel werde von 55,00 auf 58,00 USD angehoben. (20) Freuen können sich Firmengründer Leonard Bell und seine Manager: Seit 2010 sind einige davon Millionäre geworden. (21)
Und weil es weder auf EU-Ebene noch in Deutschland ein Lobbyregister gibt, bleiben manche besondere Beziehungen zwischen Ärzten und Pharmaindustrie, Politiker, Behörden, Patientenorganisationen, etc. weiter im Dunkeln. Vorschläge der Opposition ein solches Lobbyregister einzuführen (22) lehnte die Regierung im Sommer erneut ab.
[1] http://www.rki.de/cln_151/nn_205760/DE/Content/InfAZ/E/EHEC/EHEC-Abschlu...
[2] www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMc1100859
[3] www.spiegel.de/spiegel/print/d-78836272.html
[4] www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMc1100859/suppl_file/nejmc1100859_disc...
[5] www.klinikum.uni-heidelberg.de/Schaefer.3888.0.html
[6] www.keskeces.com/medecin/75015/veronique_fremeaux-bacchi.html
[7] www.unmo.digitalportals.net/docs/ConflictofInterestDisclosure.pdf
[8] www.prescrire.org/Fr/SummaryDetail.aspx?Issueid=333
[9] www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_pub...
[10] www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/ Suchbegriff: 2011-002691-17 eingeben.
[11] alxn.com/News/article.aspx?relid=607787
[12] alxn.com/News/article.aspx?relid=607775
[13] www.mezis.de/startseite/
[14] http://www.focus.de/wissen/wissenschaft/wissenschaft-studie-neuer-ehec-b...
[15] www.bukopharma.de/index.php?mact=News,cntnt01,detail,0&cntnt01articleid=...
[16] www.eurordis.org/who-we-are
[17] www.haiweb.org/11082010/11_Aug_2010_HAI_Europe_Article-Patient_&_consume...
[18] www.influenceexplorer.com/organization/alexion-pharmaceuticals/09518da0d...
[19] www.apps.shareholder.com/sec/viewerContent.aspx?companyid=ALXN&docid=773...
[20] www.onvista.de/aktien/snapshot.html?ID_OSI=89978&SOURCE=RELOAD
[21] www.people.forbes.com/profile/leonard-bell/2861
[22] www.lobbycontrol.de/blog/index.php?p=6940